【据《Ophthalmology》2014 年4月报道】题：米尔法兰联合拓扑替康联合治疗视网膜母细胞瘤患者的临床药代动力学指标（作者Paula Taich等）
米尔法兰（左旋苯丙氨酸氮芥）单一疗法是超选择性眼动脉灌注（SSOAI）治疗视网膜母细胞瘤最常见的治疗方法。早期有研究报道，在对化疗不敏感的眼中SSOAI治疗效果不理想。为了解决这个问题，如果提高药物剂量，会增加对造血系统毒性作用的可能。另外一个方法是使用联合化疗手段，如联用卡波铂、拓扑替康和米尔法兰。该研究小组曾采用这种方法，报道了拓扑替康和米尔法兰对视网膜母细胞瘤细胞系具有协同作用，进而推测可以在临床应用中提高药物的效力。拓扑替康是一种治疗视网膜母细胞瘤的有效药物，其系统性和眼部毒性较小，且被认为具有良好的药理学效应。而且，在实验模型上该研究小组已经证实采用SSOAI给予拓扑替康有良好的药代动力学，可以高效地穿透玻璃体，相比米尔法兰更能维持其药物浓度。
在米尔法兰和拓扑替康之间潜在的药物相互作用可以通过研究两者的药代动力学加以确定。例如，药代动力学方面的相互作用可以在肾脏清除两种药物的过程中体现。拓扑替康和米尔法兰主要都是通过肾脏清除，结果可能导致米尔法兰的清除率下降，全身系统过多地暴露于米尔法兰药物作用下，从而可能产生过高的血液系统毒性。
另外，给药的顺序也可能影响药代动力学。米尔法兰SSOAI给药方法可以导致血管效应，进而使接下来需要灌输的药物的特性。因此，对米尔法兰联用拓扑替康的毒性及不良反应需要进一步的研究。该研究的目的在于阐述通过SSOAI给予米尔法兰联合拓扑替康治疗高危视网膜母细胞瘤儿童的药代动力学、毒性作用和抗肿瘤效果。
其是一项前瞻性试验，一共收录26名（27眼）患有眼内视网膜母细胞瘤的患者。这些患者通过SSOAI接受米尔法兰（3 ～ 6 m g ）和拓扑替康（0.5～1mg；剂量根据年龄和体重计算）。27只眼一共接受了66次SSOAI治疗，首次接受治疗的年龄中位数为1.6岁（0.8～7.4 岁）。其中，将该联合治疗作为首次治疗手段的有5只眼，其余22只眼因复发或顽固性肿瘤而接受该联合治疗。总体来说，27 只眼中有21只（77.8%）对联合治疗有反应。图10显示了典型有治疗反应的眼。首次接受联合治疗的5只眼，其治疗反应（5/5）要比复发或顽固性肿瘤的眼好（16/22）。
从21名患者中收集177份米尔法兰血浆浓度用于分析其药代动力学参数，包括清除率、药物的分布容量等。之后，用一项协变量分析来确定人口和临床参数对米尔法兰药代动力学的影响（见图11A）。结果发现，在标准化剂量/体重之后，能够提高药代动力学模型并可以解释49%～66%的个体间差异。从同样的样品中分析拓扑替康的血浆浓度，同样经过标准化剂量/体重之后得到最终的模型（见图11B）。在这个模型中，仍然存在59%的个体差异和70%的时间效应变异度无法得到解释。
在该研究小组一项前期试验中，曾分析了米尔法兰在单侧和双侧灌注后的药代动力学，且这部分数据被用于对照组进行分析拓扑替康对米尔法兰药代动力学的影响。研究人员采用非线性混合效应的模型（米尔法兰血浆浓度vs 单一米尔法兰治疗或联合治疗的时间），来实施人群中米尔法兰药代动力学的分析。之后，将拓扑替康作为一种协变量，来确定其是否对米尔法兰的药代动力学有所影响。结果显示，将拓扑替康作为联合治疗药物并不会对米尔法兰的药代动力学产生影响（见图12； P >0.05）。
III级和IV级嗜中性白血球减少症的发生率分别为10.6% 和1.5%，与以往的研究报道相符。没有发现发热型嗜中性白血球减少症，且没有患者需要输注血液制品。
研究人员认为，米尔法兰联合拓扑替康SSOAI方法治疗视网膜母细胞瘤是有效且能耐受的。在早期试验中，这种联合化学疗法显示在药理学上的协同作用，而且在该报道中则证实不会增加对血液系统的毒性。
