周开晶 译
【编者按】眼表鳞状细胞瘤（OSSN）是一类常见的眼表非色素上皮源性的恶性鳞状肿瘤，囊括了从恶性程度低的不典型增生到高的侵袭性癌。该疾病发病与HIV感染、紫外线照射、石油产品的接触、吸烟、年龄和男性有关。其传统的治疗方法为手术切除，但仍有一定的复发率和并发症。新兴起的抗肿瘤药物——干扰素的应用是否可以取代手术治疗？近期来自美国的研究者们，对比研究了OSSN手术切除和干扰素局部治疗后的复发率和并发症情况，结果发表于2014年5月刊的《Ophthalmology》上。
研究背景
OSSN传统的治疗方法包括非接触性切除，即切除边界超过病灶边缘之外，但该法治疗后的复发率据报道高达56%。即使通过病理检查确认切除边界已达正常组织，但仍有33%的复发率。因此，通常在手术切除同时施以辅助治疗来减少复发，包括冷冻疗法和局部化疗。
手术切除的同时也会引起角膜缘干细胞缺陷和睑球粘连的风险。为了避免这些风险并达到治疗整个眼表的目的，药物治疗开始普及。OSSN化疗的药物有丝裂霉素C、5氟二氧嘧啶和干扰素α2b，这些药物均被证明有效。尤其是毒性最低的干扰素α2b的局部应用，在治疗OSSN上倍受青睐。
干扰素是一种天然的糖蛋白，由各种免疫细胞释放，并通过和细胞表面的靶位绑定来激活效应蛋白。干扰素有抗病毒、抗微生物和抗肿瘤的作用。其在抗肿瘤中，被认为是继联合使用抗增殖、抗血管生成和细胞毒素治疗OSSN后的又一种有效药物，其通过增强宿主抗肿瘤的监视机制来发挥效果。干扰素α的全身使用可以治疗毛细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾细胞癌和其他的恶性肿瘤。在OSSN治疗上，通常使用重组形式干扰素α2b，可局部滴用或结膜囊下/病灶周围注射。
既往数项药物治疗研究仅局限于对比手术和药物治疗后的复发情况。在为患者选择治疗计划时，医生不仅需要考虑治疗的有效性，也要考虑到个体的药物或手术治疗的复发率和并发症。这样有助于提供各种治疗的风险信息。为此，研究者们开展了一项病例对照研究，对比了OSSN用干扰素α2b或手术治疗后的复发率和并发症情况。
方法
该研究为回顾性配对病例对照研究。查阅了98例OSSN患者，通过手术或干扰素α2b治愈肿瘤。其中61例患者主要使用干扰素α2b来治疗OSSN，49例符合入组条件，12例排除的病例中6例治疗失败或失访、3例使用药物来治疗病灶边缘，两例无法耐受药物而采用手术切除，1例诊断不明确。配对比较的手术病例为500例，配对基于患者年龄（＜10岁）及手术切除的日期（＜10年）。配对比较的患者仅通过手术治疗，术后联合药物治疗的病例被排除。该项目主要目的为研究两种治疗方式的复发率，若患者的OSSN未成功治愈则被排除。
患者接受干扰素α2b点眼（n=40）、结膜下/病灶周围注射（n=1）或联合点眼和注射（n=8）。结膜下注射剂量为3百万单位（0.5ml）。点眼的浓度为1百万单位/ml（n=35）或3百万单位/ml（n=11；联合治疗n=2）。眼水点眼的频率为4次/d（其中1例3次/d），直至临床治愈，逐渐减量。患者起初每月随访一次评估治疗效果，之后逐渐延长至2～3个月。干扰素α2b的疗程取决于对治疗的反应。
手术治疗为切除范围超过病灶边缘≤4mm（平均2.7mm，n=34）。41例手术切除患者采用角膜缘和结膜双重冰冻治疗，1例在术中使用了丝裂霉素C，6例行巩膜切除术。14例切除区域使用羊膜覆盖，1例采用自体结膜移植，10例切口缝合，其余留切口区域巩膜暴露。OSSN诊断均通过病理诊断确认。
患者信息包括人口学信息（年龄、人种、种族），OSSN风险因素（皮肤肿瘤、人乳头状病毒、HIV、吸烟），OSSN病史和治疗史。同时也记录了病灶的特点，受累眼别、肿瘤位置、大小、受累结构（结膜、角膜、角膜缘、眼眶），单发或多发，及外观描述和照相（白斑、胶状、乳头状，扁平/结节状）。所有手术病灶行病理分期（轻度、中度、重度、原位癌或侵袭性鳞状细胞癌）及鉴定病灶切除边缘情况。
治疗信息包括治疗方法，药物治疗信息包括剂量、频率和治疗时长。疗效信息包括病灶的临床治愈情况与时间。复发定义为原发肿瘤治愈后在相同或不同部位再次出现病灶；新发病灶定义为距离原发位置较远处发生肿瘤（原始病灶180度外）；随访时间为病灶临床治愈到最后随访时间。并发症由患者自述或医生检查所得，包括眼红、疼痛、刺激、痒、流感样症状、感染、前房积血、角膜缘干细胞缺陷、睑球粘连和复视。
主要评估的结果是干扰素α2b或手术治疗后的复发情况。次要的评估结果为各种治疗在随访期内并发症发生的情况。统计使用SPSS软件，等级资料采用卡方检验，连续变量采用Studentt检验，Cox风险比例模型用来分析单个或多个疾病复发的因素，多因素分析用先前逐步法。采用Kaplan-Meier法生成事件发生时间（Timeto-event）曲线，Kaplan-Meier时间为病灶治愈时间至失效时间，如失访、复发和新发病灶。
结果
干扰素组（n=49）和手术组（n=49）之间的年龄、性别、种族、肿瘤位置、临床分期和病史无统计学差异。患者平均治疗年龄62岁（29～87岁），男性占53%和高加索人种占83%。相较于干扰素组，手术组中的西班牙人种比例较高（手术组54%vs干扰素组33%，P=0.03）。5例患者有HIV病史，其中4例50岁前确诊有OSSN。80%手术组和20%干扰素组的患者有OSSN病史。干扰素组患者的病灶分期相对较高，但差异无统计学意义（P=0.07）。相较于手术组，干扰素组患者的病灶更多累及角膜（82%vs61%，P=0.03）和角膜缘（94%vs74%，P=0.001）。病灶治愈后随访时间的中位数为干扰素组21个月（0～173个月），手术组为24个月（0.9～108个月）。
干扰素组患者治疗时长的中位数为3.9个月，病灶治愈后继续使用药物时长的中位数为1个月（治愈前1个月～治愈后7个月）。5例患者于治愈前自行停止用药物1周～2个月。局部使用干扰素者（未注射）治愈前时长中位数为2.3个月（0.7～9.4个月），总共时长中位数为4.0个月。结膜下注射者，注射次数的中位数为6次（1～10次），注射频率为每周1～3次，注射者至治愈的时长中位数为1.5个月（1～3个月）。
手术治疗和药物治疗组的复发病例数相等（n=3）。Kaplan-Meier分析1年和5年的复发率，手术组分别为5%和11%，干扰素组分别为3%和25%，两组间的复发率均无显著性差异（P=0.08）。
多参数分析中，干扰素组和手术组间患者的治疗方法和病灶特点不均衡（P<0.1），因此手术方式不是病灶复发的主要预测因素。病灶面积、肿瘤形态、OSSN病史和病灶分期均不是复发的风险因素。虽然分期高的原发肿瘤更趋向于复发，但差异无统计学意义（P=0.07，OR值6.65）。非角膜缘的病灶复发风险较高（P=0.02，OR值8.96）。手术组的复发均位于病理检查阴性边缘，3例复发病例中的两例均在手术切除同时行冰冻治疗，1例新发病灶病例既往有干扰素治疗史。手术切除病例未发现有新生病灶。即使新发病灶被归为复发病例，手术和药物治疗组仍无显著性差异。
两治疗组的副作用相近，主要是轻度眼红和不适感。大部分的手术患者在术中有疼痛感。手术组有1例术后出现前房积血。感冒样症状多见于干扰素组（10%vs0%，P=0.03），且仅见于注射的患者。两组均未出现角膜缘干细胞缺陷、睑球粘连或复视，也未出现全身性副作用。
结论
OSSN手术治疗与干扰素治疗的复发率无差异，两种治疗方法的副作用均较轻。中华眼视光学与视觉科学