腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是一种少见的上皮性恶性肿瘤，起源于各种分泌腺体，发病占头颈部恶性肿瘤的1%[1.2]，最常见的部位是涎腺，原发于泪腺者较少见[3]。泪腺腺样囊性癌(lacrimal gland adenoid cystic carcinoma, LGACC)发病率位于泪腺上皮性肿瘤的第2位，仅次于多形性腺瘤，是最常见并且恶性程度高的泪腺恶性上皮性肿瘤，占泪腺上皮性肿瘤的29%，占所有原发眼眶肿瘤的4.8%[4.5]。据统计，LGACC好发于35-50岁的成年人，平均发病年龄为40岁，但ACC的发病年龄小于其他泪腺恶性肿瘤，30岁以下患者占有一定比例，但儿童发病者少见，国外有23例发病，最小年龄为6岁[6-11]，国内仅见2例报道，其中年龄最小为15岁，与本例患者相近[12.13]；女性较男性发病更为多见[14.15]。
目前认为LGACC的发病与基因突变有关，其中p53、bcl-2基因突变对LGACC的发生、发展及预后起着重要作用。研究发现，p53突变后产生的异常p53蛋白在LGACC中的阳性率为72.3%，而正常组织中无p53蛋白表达，其表达强度越高，临床预后越差[16.17]；此外Papadaki等发现复发性LGACC中突变p53表达高于初发患者[18]。bcl-2是最重要的抑制凋亡基因，在肿瘤细胞凋亡中具有重要的调控作用[19]，而bcl-2蛋白表达的降低与泪腺组织恶性转化有一定关系，并且随着bcl-2蛋白表达强度增强，其临床预后越佳[20]。谷胱甘肽过氧化物酶3（glutathione peroxidase 3, GPX3）是一种氧自由基代谢酶，它在正常组织中高表达，被认为具有抑癌作用，有研究发现在LGACC中，GPX3基因转录水平、蛋白表达均明显降低，认为GPX3基因突变导致GPX3蛋白表达降低与LGACC的发病有关[21]。
LGACC的典型临床表现为眼球突出、移位，眼球运动受限，伴有眶区自发性疼痛；疼痛是较为特征性的临床表现，发生率高达79%，这是因为肿瘤呈嗜神经性生长，早期可侵犯邻近骨膜骨壁[22.23]。本例患儿就诊时眼球突出明显，并有眶区疼痛，症状较典型。查体时在患侧泪腺窝部位可触及扁平形、表面欠光滑、结节状肿物，肿物质地中等偏硬，附着于眶骨缘，活动度差，有明显压痛[24]。此外，还可出现上睑下垂、视力下降和复视等症状[22]。LGACC病程短，侵袭性强，预后差。肿瘤沿周围神经浸润生长，通过神经浸润而侵犯颅内的概率高达15%，是涎腺ACC的15倍；研究发现神经受累者预后更差，且易发生远处转移[25.26]。LGACC发生远处转移的概率约为25%-55%[27.28]，其转移部位以肺脏最常见，其次为骨、肝和脑等[24.29]。远处转移是导致治疗失败以及患者死亡的主要原因。
LGACC的影像学表现较为复杂，尤其是CT表现，对于诊断具有重要作用。CT显示大多数LGACC发生于泪腺窝处，正常的泪腺轮廓消失，肿瘤为扁椭圆形、不规则形或梭形，呈高密度，少数瘤内可见钙化灶；部分肿瘤可见小囊状、斑点状的低密度改变，为中到高度强化，实质部分强化而使囊变坏死区更为明显，曾有几乎全部囊变的病例，CT显示肿瘤有略厚的强化边缘，术前误诊为皮样囊肿瘤[7.22]。肿瘤形状常不规整，有结节状突起，呈“生姜”样，此征象被认为是泪腺恶性上皮性肿瘤的标志之一[30]，但并不具有特异性。病变早期多无骨质破坏，晚期邻近眶壁呈虫蚀样或广泛骨质改变，骨质破坏是本病常见的影像学征象[31]。进展期可见病变向邻近结构蔓延，多为直接侵犯，部分也可沿周围神经转移，甚至出现“跳跃转移”，即在远处发现转移灶，但并不与泪腺区病变相连，此征象也是ACC常见表现之一[32]。本例患儿的CT上病变外形较规整，未见囊性改变，并且骨质破坏较轻、并不明显，邻近结构未被侵犯，说明疾病尚处于相对较早期阶段。LGACC的MRI表现缺乏特异性，与正常眼外肌比较，T1WI呈低或等信号，T2WI多呈高信号，信号多不均匀，增强扫描呈中度至高度强化，本例患儿的MRI表现与此相符，MRI相较CT而言，更能清楚显示病变与眼外肌、视神经的关系，以及向邻近结构蔓延的范围，能更敏感、准确地发现病变沿周围神经转移，增强扫描联合脂肪抑制技术显示效果最佳[31.33]。
早期LGACC未出现骨质破坏，加之无泪腺区疼痛的临床表现，此时需与以下泪腺病变鉴别：（1）良性泪腺混合瘤，是泪腺区最常见的肿瘤，多呈类圆形，有假包膜，表面光滑、边界清楚，密度较均匀，可压迫邻近眶壁骨质，但无骨质破坏。良性泪腺混合瘤术后较易复发，复发率5.5%-41.7%不等[34-36]，复发多与手术中未完整切除导致肿瘤细胞残留有关。（2）恶性泪腺混合瘤，是泪腺上皮性肿瘤中第三位常见病变，可由良性泪腺混合瘤恶变而来，良性混合瘤存在的时间越长、手术后复发次数越多，恶变几率越高[31.32]，表现为肿物突然增大，并伴有疼痛感。X线检查示眶骨颞上方骨质呈虫蚀样破坏，CT扫描示肿物形状不规则，边界不清楚，呈锯齿样改变；眶骨不均匀破坏，肿物可向鼻窦或颅内等部位蔓延[37]。耳前及颈部淋巴结肿大有助诊断[34]。（3）泪腺型炎性假瘤，多表现为单侧眼球突出、移位、眼球运动障碍，多伴有上睑红肿，疼痛，结膜充血水肿等。影像学表现为泪腺弥漫性增大、边界不清，呈扁平形，增强后肿块明显强化；多向前发展，常伴有附近眼外肌及眼睑炎性改变，泪腺增大合并眼外肌增粗是较为特异的征像，不伴有骨质改变。常有好转与加重反复史，糖皮质激素疗效明显。
在病理学方面，LGACC分为筛孔型、管状型和实体型三种。筛孔型ACC的肿瘤细胞排列成筛网状，中间有纤维间隔；管状型ACC内层为多层上皮细胞形成管样结构；而实体型ACC瘤细胞排列紧密，呈片状或实体状，中间有纤维间隔形成[38]。前两种病理分型预后较实体型好，实体型ACC又称为基底细胞样型ACC，其侵袭性更强，在早期肿瘤直径较小时即可累及周围组织及眶壁[39]。研究发现在免疫组化方面，当LGACC出现嗜神经性生长时，肿瘤内出现S-100和神经细丝酸性蛋白的特异性表达，推论LGACC的嗜神经性侵袭特性与肿瘤细胞中存在神经膜细胞分化有关[15]。
LGACC治疗较为困难，目前手术治疗仍为首选治疗方法，多采用扩大局部切除术，但是由于ACC易侵犯骨质，手术很难将侵犯到骨壁的肿瘤细胞彻底去除，少量的残留肿瘤细胞易导致复发，故术中多采取电烙或凿除与肿瘤紧邻的部分骨壁，以期尽可能清除残余的肿瘤细胞[40]。术前或术后可辅以放疗或（和）化疗，能一定程度降低复发率，提高生存率。术后放射治疗有利于肿瘤的局部控制，并且应尽可能缩短手术与放疗之间的时间间隔[41]。放射治疗的方法有很多，可采用放射性粒子植入，最常用的是125I 粒子组织间植入术[42]，近年来一些新型的放疗方式在ACC的治疗中逐渐占有一席之地，如调强放射治疗，在提高有效性的同时，能够一定程度上避免对周围正常组织结构的放射性损伤[43]。临床发现ACC对顺铂及盐酸阿霉素的反应良好，经颈动脉用药，药物可直接作用于肿瘤区的血管系统，效果更佳，同时能够减轻化疗的全身副反应[44.45]。此外，有学者认为，随着治疗次数增加，复发间隔时间逐渐缩短，肿瘤生长加速，易侵犯眶周结构，如前中颅窝、海绵窦、副鼻窦等，手术风险大且无法完全切除，此时可使用伽玛刀治疗，对控制病情发展、延长患者生命有一定效果，但是易复发[46]。LGACC复发率及致死率均很高，治疗后5-6年内复发率达55%-80%，10年存活率仅为20%[27.47]，预后差。对于儿童发生LGACC，Miguel等人观察了18例LGACC患儿，发现大部分患儿的预后较好，预计15年生存率达58%，存活患儿很少发生肿瘤坏死、出血、周围神经受侵等情况[6]，国内尚无相关研究，但是本例患儿存在相似特点，肿瘤形态规则、内部无出血坏死，术后恢复好，至今未见复发，也提示我们，早期发现肿瘤并且及时手术治疗对改善患儿预后有帮助，不过本例患儿仍需长期随访。
本例患者发病年龄小，在早期仅表现为轻度的眼球突出而被忽视，最终通过病理组织学检查得以确诊。本病例提示临床医生，虽然儿童期LGACC罕见，但当发现儿童泪腺区占位性病变时，尤其在疾病早期、临床症状不典型且CT上骨质破坏不明显时，也要考虑到LGACC的可能，尽量避免误诊漏诊的发生，为此提高临床医生对LGACC的认识至关重要。鉴于LGACC致死率、复发率高，对于疑似病例，应及时行手术切除联合病理组织学检查以尽早确诊，术后联合放疗或化疗，以期改善患者预后。
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