【喜讯】我中心李万程教授团队论文“Heterochromatin protects retinal pigment epithelium cells from oxidative damage by silencing p53 target genes”在PNAS杂志发表
4月24日，中山眼科中心李万程教授团队研究论文“Heterochromatin protects retinal pigment epithelium cells from oxidative damage by silencing p53 target genes”发表于美国院报PNAS（2018 Apr 24;115(17):E3987-E3995）。
年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种是因视网膜黄斑区细胞凋亡、萎缩导致的严重致盲性眼病。AMD的发病原因复杂，与遗传、环境、生活习惯等都有关系。临床上，AMD分为有新生血管侵入的湿性AMD和无新生血管、呈现地图样萎缩的干性AMD。不管是哪种类型AMD，视网膜色素上皮（RPE）细胞变性死亡都是其显著特征和主要诱因之一。RPE是位于神经视网膜感光细胞和脉络膜血管层之间的单层色素上皮。因其特殊生理作用和组织结构，RPE细胞产生大量活性氧，极易受到氧化损伤。
研究发现氧化应激会诱导一种高度凝缩、抑制转录的异染色质形成。将人或小鼠的RPE细胞给予氧化刺激，会引起异染色质标记物H3K9me3的显著上升，同时受异染色质调控的satellite DNA转录下降。当通过抑制异染质的药物chaetocin处理或者过表达 satellite DNA 的方法破坏异染质时，会显著增加氧化应激中的RPE细胞凋亡。另一方面，增加异染色形成则可以促进RPE细胞在氧化应激中的活性及其屏障作用。
随后通过结合转录本和全基因组高通量测序，发现异染色质可以特异性地结合在p53调控的促凋亡基因启动子区，抑制这些基因的表达。异染色质在氧化损伤时对基因的结合具有高度选择性。同样受到p53调控的抗氧化基因，如SESN1和SOD2，这些基因的启动子区是没有异染色质的。通过进一步的研究，李万程教授团队发现异染色质的这种基因选择性受到了p53一种翻译后修饰，即SUMO化修饰的调节。去SUMO化使p53与抗氧化基因的启动子结合减弱，因此与p53作用的异染色被引导至p53调控的促凋亡基因而不是抗氧化基因，从而实现了异染色的精确定位，为AMD的治疗可以提供新的靶点和策略。
文章链接：http://www.pnas.org/content/115/17/E3987.long